王甫英, 陈文, 朱忠欣, 肖东, 张银玲, 彭雪芹
            ( 省部共建新疆特种植物药资源教育部重点实验室, 新疆石河子832002)

    摘要: 目的制备烟酸微丸并考察其溶出度。方法采用离心造粒法, 以微丸产率、休止角、堆密度、脆碎度等为指标考察影响微丸成型过程的处方因素和工艺因素, 并采用紫外分光光度法测定溶出度。结果成丸的优化处方和工艺参数是, 烟酸与微晶纤维素(MCC) 的比例为10 ∶1( w/ w),黏合剂为3% 羟丙基甲基纤维素( HPMC, 5 mPa·s) 的20% 乙醇溶液, 主机转速为251 r / min, 风机转速为476 r / min, 喷气压力为0. 01 ～0. 04 MPa, 喷浆泵频率为5. 00 ～10. 00 Hz, 供粉机转速为15. 00 ～20. 00 r /min。结论在优化条件下采用离心造粒法可制备出表面光滑、圆整度好的烟酸微丸, 18 ～24 目微丸收率可达90. 8% , 溶出度符合2005 年版《中国药典( 二部) 》要求。
    关键词: 烟酸微丸; 离心造粒; 制备

    作为一种制粒方式, 微丸制备技术与常规制粒技术有所区别, 它是将颗粒制成球形或类球形且粒度分布更窄, 一般直径在0. 5 ～1. 5 mm, 不超过2. 5 mm[1 ]。微丸剂与其他口服制剂比较, 具有外形美观、流动性好、释药稳定、生物利用度高、局部刺激性小等优点, 采用不同的材料对微丸包衣还可达到防潮或缓控释作用。目前微丸的制备装置主要有包衣锅装置、流化床装置、挤出- 滚圆装置、离心造粒装置等[2 ] 。离心造粒法是目前较为新型和优越的制备技术, 与传统的包衣锅制丸相比具有降低操作时间和成本、操作灵活、包衣均匀、可自动化操作等优点。笔者采用离心造粒法制备烟酸微丸并对影响微丸成型的诸多因素进行了考察, 旨在为进一步制备膜控缓释微丸奠定基础。
1 仪器与试药
    BL - 350s 包衣造粒机( 丹东永德药化机械制造有限公司) ; 标准检验筛(浙江省上虞县纱筛厂); ZRS - 8G 智能溶出测定仪(天津市天大天发科技有限公司) ; UV - 2401PC 紫外可见分光光度计(日本岛津公司) ; Sartorius (BP211D)十万分之一电子天平(北京赛多利斯天平有限公司) ; 78 - 2X 型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂)。烟酸原料药(天津中瑞药业有限公司) ; 烟酸对照品(中国药品生物制品检定所) ; 微晶纤维素(MCC, 安徽山河药用辅料有限公司) ; 羟丙甲纤维素(HPMC, 黏度5 mPa·s ) ; 无水乙醇, 盐酸, 磷酸二氢钾, 氢氧化钠( 分析纯) ; 蒸馏水(自制)。
2 方法与结果
2. 1 微丸质量评价指标[3 ]
    丸核或微丸质量评价以产率、粒径和粒径分布、堆密度、休止角、表面形态和圆整度、脆碎度为指标。产率: 称量干燥后成球丸核的质量与投料药粉的质量, 比较并计算产率。粒径和粒径分布: 采用筛分析法测定微丸的粒径和粒径分布, 并计算成球微丸的收率。堆密度: 取适量定量丸核, 使之缓缓通过一玻璃漏斗倾倒至一量筒内, 测定小丸的松容积, 计算丸核的堆密度。休止角: 将一定量的微丸在指定高度从小孔漏斗中落到硬的平面后, 测量小丸的堆积高度( H) 和堆积半径( r ) , tan θ= H / r ( θ即休止角) , 休止角越小, 说明微丸的流动性越好。脆碎度: 是衡量微丸剥落趋势的指标。测定方法是取定量的微丸, 加入玻璃珠一起置片剂四用测定仪中旋转5 min, 收集并称定通过30 目筛的细粉量, 计算丸核失重百分率。表面形态: 肉眼观察微丸为白色球体, 外形美观, 表面光滑圆整, 几乎无相互粘连现象。
2. 2 处方及工艺研究
2. 2. 1 微晶纤维素空白母核的制备
    用离心造粒法制丸的工艺参数主要有主机转速、喷气压力、风机频率、喷浆速度、供粉速度及造丸锅中搅拌刀和喷枪的位置。调节搅拌刀和喷枪位置及角度, 搅拌刀的位置应使物料在造丸锅内呈涡旋状回转运动, 使喷枪雾化扇面达到最大。称取微晶纤维素400 g, 置包衣造粒机的主机转盘内, 以蒸馏水为黏合剂, 按下列参数开启包衣造粒机: 主机转速205 r /min, 风机转速476 r /min, 喷浆泵频率7. 00 ～25. 00 Hz, 喷气压力0. 01 ～0. 04 MPa, 供粉机转速15 r /min。最初2 min 为大流量喷浆, 使粉末在短时间内被润湿, 湿避免粉尘飞扬, 喷浆泵频率为25. 00 Hz; 后改为中等流速喷浆, 喷浆频率为20. 00 Hz, 持续时间为4 min; 再调整喷浆频率为11. 00 Hz,维持物料呈絮状流动, 直到物料成细小圆颗粒; 最后调整喷浆频率至7. 00 Hz, 开始供粉, 保持喷浆与供粉速度不变, 直到目标丸核形成, 停止喷浆和供粉, 滚圆10 ～15 min, 出料。室温放置近干, 于40℃烘干, 筛分30 ～40 目母核备用, 并计算其产率[4 - 5 ]。用这种方法制得的母核产率可达90% 以上。
2. 2. 2 含药微丸的制备
    将烟酸与MCC 过100 目筛, 按10 ∶1 ( w / w)的比例混合均匀,置造粒机的供粉室中。称取适量母核置造粒机的主机室内, 将主机转速调节为205 r / min, 风机转速调节为476 r / min, 喷气压力为0. 01 ～0. 04 MPa, 喷浆频率为5. 00 ～10. 00 Hz, 供粉机转速为15 ～20 r /min, 调节搅拌刀和喷枪位置及角度, 搅拌刀的位置应使物料在造丸锅内呈涡旋状回转运动, 使喷枪雾化扇面达到最大。以3% 的HPMC 的水溶液为黏合剂, 制备18 ～24 目丸核[6 ] 。
2. 2. 3 处方因素对微丸制备的影响
    主药与辅料的比例: 预试验显示, 单独使用烟酸供粉制备的微丸成型性较差, 供粉时流动性不好, 粘锅现象和粒子之间粘连现象严重, 产率不高; 采用微晶纤维素制备微丸成型性较好, 它能保留大量水分使物料具有可塑性。用药物与MCC 混合粉末供粉时, 微丸的成型性得到了明显改善, 供粉时流动性较好, 粘锅和粒子之间的粘连现象均显著的改善, 产率明显提高。因此, 考察了烟酸与MCC 按不同比例供粉时对微丸成型性和产率的影响。将烟酸与MCC 按10 ∶1, 8 ∶1,5 ∶1 的比例混合供粉( 其他条件不变) , 按2. 2. 2 项下方法制备微丸, 目标微丸为18 ～24 目[7 ] , 结果见表1。结果显示, MCC 的比例越大, 制备的微丸圆整度越好, 产率越高, 且制备微丸过程中粘锅和粒子粘连在一起的现象越轻,操作越容易。但主药的含量降低不利于以后的胶囊填充试验。综合考虑, 最终决定采用烟酸- MCC(10 ∶1) 的混合粉末供粉来制备烟酸微丸。

   
    黏合剂: 分别采用不同黏合剂, 其他条件不变, 按2. 2. 2 项下方法制备微丸, 考察不同黏合剂对微丸各个质量评价指标的影响, 结果见表2。结果显示, 5 种黏合剂中以3% HPMC 醇水( 20 ∶80) 溶液的产率最高, 且制备的微丸表面光滑, 综合考虑其他质量评价指标,选3% HPMC 醇水(20 ∶80)溶液作为制备烟酸含药微丸的黏合剂。
   
    主机转速: 在固定其他参数的情况下, 按2. 2. 2项下方法制备微丸, 将主机转速分别调整为205,251, 298 r /min, 考察主机转速对微丸粒径分布的影响、产率和粘锅情况, 结果见图1 和表3。结果表明,主机转速对微丸产率和粘锅现象有较大的影响, 主机转速为250 r /min 时,微丸在造粒室中运动速度较慢, 单位时间内通过喷浆雾化扇面的微丸量少, 黏合剂在单个微丸表面停留时间较长, 部分微丸聚结, 大颗粒较多, 大于18 目的微丸达10. 8% ; 主机转速为251 r /min 时, 18 ～24 目微丸收率有所提高, 收率达90. 8% 且操作过程中几乎无粘锅现象, 得到的微丸光滑、圆整度较好、粒径均一;主机转速为298 r /min 时, 24 目以下微丸的收率明显下降, 这是由于转速过快, 微丸受到的撞击力过大, 产生过多的细颗粒, 操作过程中粘锅现象亦较严重, 故选主机转速为251 r /min。
   
    滚圆时间: 采用离心造粒法制备微丸时, 在结束喷浆后应维持主机转动一定时间, 目的是为了提高微丸的机械强度和圆整度, 该操作称为滚圆[7 ]。多次试验表明, 滚圆2, 4, 6 min 时的微丸产率、圆整度、表面形态等无多大差别, 因此选滚圆时间为4 min。
2. 2. 4 最佳含药微丸生产工艺的确定
    总结以上处方和工艺, 得出制备烟酸微丸的最佳处方和工艺条件: 烟酸与微晶纤维素分别过100 目筛, 按10 ∶1 比例混合均匀, 置包衣造粒机的供粉室内; 以3% HPMC 醇水( 20 ∶80) 溶液为黏合剂, 主机转速为251 r /min, 风机转速为476 r /min, 喷气压力为0. 01 ～0. 04 MPa, 喷浆频率为5. 00 ～10. 00 Hz, 供粉机转速为15 ～20 r /min, 直到目标丸核形成, 停止喷浆与供粉, 滚圆4 min, 出料, 于40℃烘干, 筛选18 ～24 目丸核。
2. 3 溶出度试验
    按2005 年版《中国药典( 二部) 》附录ⅩD 中转篮法规定进行测定[ 8 ] 。精密称定微丸( 约含有烟酸250 mg) , 分别以蒸馏水、0. 1 mol / L HCl, pH = 6. 8 的磷酸缓冲液900 mL 为溶剂, 转速为100 r /min, 温度恒定在( 37 ±0. 5) ℃, 依法操作。自运转开始时记时, 在20 min 时取溶液5 mL, 用0. 8 μm 的微孔滤膜过滤。精密移取续滤液1. 0 mL, 置25 mL 量瓶中, 用相应介质稀释至刻度, 于262 nm 波长处测吸光度, 求算溶出度, 结果见表4。可见, 含药微丸的溶出度在20 min 内均大于85% , 符合药典标准[9 ] , 表明烟酸含药微丸在上述介质中无缓释作用。
   
3 讨论
3. 1 离心造粒法因制丸效果较好, 造价不高, 已被广泛应用于微丸的制造研究中。离心造粒工艺制丸的机理为旋转式制丸, 其成丸机理可分为成核、聚结、层积和磨蚀转移4 个过程。在层积过程中细粉被丸核黏附, 同时丸核以一定速度随着容器旋转及丸核间相互磨擦, 丸核表面棱角逐个被消除而形成球状并不断长大。粉末的流动性好坏对层积效果均有显著的影响: 流动性好, 药粉从供粉室中落下均一, 粉浆比容易控制, 微丸收率高; 反之, 操作中需要不断调节喷浆速度或供粉速度, 并且一般情况收率较低。由于烟酸的流动性较差, 文中采用加入MCC 的方法来改善其流动性, 达到了制备的目的。
3. 2 操作过程中发现, 黏合剂的选择至关重要, 以3% HPMC 醇水( 30 ∶70) 溶液、3% HPMC 醇水(40 ∶60) 溶液制备微丸, 粘锅现象较轻, 但得到的微丸表面均较粗糙, 这是由于乙醇挥发导致的。以2% HPMC 醇水( 20 ∶80) 溶液为黏合剂, 由于粘接能力较差, 烟酸药粉难以粘连到母核表面, 目标微丸收率低, 且微丸表面形态亦较粗糙。使用3% HPMC 水溶液后黏合剂粘接能力得到提高, 但粘锅现象较严重, 产率亦较低。以3% HPMC 醇水( 20 ∶80) 溶液为黏合剂制备的微丸产率高、表面光滑、几乎无粘锅现象, 综合考虑选3%HPMC 醇水( 20 ∶80) 溶液作为黏合剂。

参考文献:
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[8] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典( 二部) [M] . 北京: 化学工业出版社, 2005: 1 031.